條件性位置偏愛(ài)箱-藥物成癮類(lèi)實(shí)驗研究

摘要：藥物成癮是一種慢性復發(fā)性腦病，不僅給成癮者自身造成嚴重的精神和軀體損害，而且對社會(huì )進(jìn)步和人類(lèi)文明構成了重大威脅，是急需解決的重大醫學(xué)和社會(huì )問(wèn)題。但目前國內外尚無(wú)理想的抗成癮防復吸有效藥物及手段，而深入探討成癮的神經(jīng)生物學(xué)機制為尋找精準的藥物靶點(diǎn)和神經(jīng)調控通路提供良好的理論基礎。工欲善其事，必先利其器，因此模擬人類(lèi)疾病的動(dòng)物模型是研究疾病z有說(shuō)服力的實(shí)驗工具，不同于病因不明的精神類(lèi)疾病，治療成癮的藥物是正是由動(dòng)物模型的研究發(fā)展而來(lái)。因此動(dòng)物模型不僅要具有相當的表觀(guān)效度，也必須具備預測效度。由此可見(jiàn)成癮的動(dòng)物模型和神經(jīng)系統研究技術(shù)不僅能為研究成癮的機制提供了良好的實(shí)驗手段，同時(shí)也為發(fā)展治療成癮提供篩選平臺。本課題組已成功搭建了完善的動(dòng)物成癮行為學(xué)及神經(jīng)系統實(shí)時(shí)檢測的技術(shù)平臺。

動(dòng)物成癮行為學(xué)平臺主要包括大、小鼠條件性位置偏愛(ài)模型、行為敏化模型、大鼠靜脈插管自身給藥模型及腦電刺激獎賞模型，并且*在國內建立了小鼠和非人靈長(cháng)類(lèi)自身給藥模型。而以上模型能夠不同程度反應成癮的特性，自身給藥模型是一個(gè)動(dòng)物操作性條件反射模型，z大程度地模擬了人類(lèi)從用藥到成癮的主觀(guān)能動(dòng)性；條件性位置偏愛(ài)模型側重研究與成癮相關(guān)學(xué)習記憶；行為敏化則反映了藥物獎賞效應引起的神經(jīng)系統發(fā)生一系列適應性改變后表現出的對藥物及藥物相關(guān)的刺激的反應性增強；腦電刺激獎賞模型則實(shí)驗了清醒自由活動(dòng)動(dòng)物成癮神經(jīng)環(huán)路實(shí)時(shí)操控。因此通過(guò)多種特性的成癮模型能更系統地闡明成癮機制和篩選評價(jià)藥物的效應。

神經(jīng)系統研究技術(shù)體系主要包括清醒動(dòng)物微透析技術(shù)、光遺傳學(xué)技術(shù)、化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)以及光纖記錄系統。以往對于神經(jīng)環(huán)路的研究，主要采用電刺激和藥理學(xué)干預的方法，但是電刺激信號無(wú)法對單一類(lèi)型的神經(jīng)元精準靶向，而藥物存在起效慢以及靶向性和選擇性差的缺點(diǎn)，二者均無(wú)法實(shí)現精確操控神經(jīng)環(huán)路的要求。與傳統實(shí)驗技術(shù)相比，光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)在研究神經(jīng)環(huán)路方面具有以下優(yōu)勢：①實(shí)現毫秒級的神經(jīng)元激活或抑制；②可通過(guò)采用特異性啟動(dòng)子的病毒表達系統或Cre動(dòng)物在特定類(lèi)型的神經(jīng)元上，而實(shí)現對某一特定類(lèi)型神經(jīng)元的選擇性激活或抑制；③實(shí)現刺激效果將沿著(zhù)神經(jīng)通路本身的傳導方向傳遞，能精確描繪神經(jīng)投射環(huán)路。光纖記錄系統是指將基因編碼的鈣指示劑GCaMP6 特異性地表達在特定神經(jīng)元中，實(shí)時(shí)在線(xiàn)地記錄清醒自由活動(dòng)實(shí)驗動(dòng)物腦內的神經(jīng)元何時(shí)何地發(fā)生放電，為觀(guān)察成癮動(dòng)物的腦內神經(jīng)活動(dòng)提供了良好的實(shí)驗工具。

與此同時(shí)，我們將z具預測和表觀(guān)效度的小鼠自身給藥模型與清醒動(dòng)物微透析技術(shù)，光遺傳學(xué)化學(xué)遺傳學(xué)以及光纖記錄系統相融合。實(shí)現了由整體到局部，由宏觀(guān)到微觀(guān)地深入探討調控成癮發(fā)生、發(fā)展和復吸的神經(jīng)生物學(xué)環(huán)路，為發(fā)現新藥靶和研發(fā)候選藥物提供理論基礎。

關(guān)鍵詞：成癮；自身給藥模型；光遺傳學(xué)；化學(xué)遺傳學(xué)；光學(xué)記錄